[发明专利]作为c－Kit原癌基因抑制剂的（螺环基酰氨基）氨基噻吩化合物

说明书

发明背景

本发明涉及双取代噻吩。尤其是，本发明涉及(螺环基酰氨基)(氨基)噻吩，其为c-Kit原癌基因(也被称为Kit，CD-117，干细胞因子受体，肥大细胞生长因子受体)抑制剂。

c-Kit原癌基因被认为在胚胎发生，黑色素形成，生血作用，以及肥大细胞增生症，胃肠道肿瘤和其它实体瘤以及某些白血病，包括AML的发病机制中非常重要。因此，希望开发新型的c-Kit受体抑制剂化合物。

目前许多对过度增生性疾病(癌症)的治疗方案均使用抑制DNA合成的化合物。这类化合物的作用机制是对细胞，尤其是对快速分裂的肿瘤细胞有毒性作用。因此，其广泛的毒性对于受试患者可能是个间题。然而，已探索其它方法以得到非通过抑制DNA合成而起作用的抗癌剂，以试图增加抗癌作用的选择性，并从而减少不良副作用。

众所周知，细胞可能由于其DNA的一部分转化为致癌基因(即，在活化作用下导致恶性肿瘤细胞形成的基因)而变成癌性的。许多致癌基因编码蛋白质是能引起细胞转化的异常蛋白酪氨酸激酶。通过不同路径，正常原癌基因酪氨酸激酶的过量表达也可以导致增生性疾病，有时导致恶性表型。或者，受体酪氨酸激酶与其同源配体在相同细胞类型中的联合表达也可以引发恶性转化。

受体酪氨酸激酶是大的酶，其横跨细胞膜，并且具有i)生长因子如KIT配体(也被称为干细胞因子(SCF)，Steel因子(SLF)或肥大细胞生长因子(MGF))的胞外结合区，ii)跨膜区，和iii)作为激酶使蛋白中的特定酪氨酸残基磷酸化的胞内区。KIT配体与KIT酪氨酸激酶的结合导致受体同源二聚化，KIT酪氨酸激酶活性的活化，以及随后发生的多种蛋白底物的磷酸化，其中多数为胞内信号转导的效应器。这些事件可以导致细胞增生加强或者促进细胞存活率提高。对于某些受体激酶，也可能发生受体异源二聚化。

大家都知道，这类激酶常常异常表达在常见的人类癌症如乳腺癌，头颈癌，胃肠道癌如结肠癌，直肠癌或胃癌，白血病和卵巢癌，支气管癌，肺癌或胰腺癌中。已有证据证明，Kit激酶在多种人类恶性肿瘤中表达，如肥大细胞增生症/肥大细胞白血病，胃肠道基质瘤(GIST)，小细胞肺癌(SCLC)，鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞瘤)，甲状腺癌，恶性黑色素瘤，卵巢癌，腺样囊性癌，急性骨髓性白血病(AML)，乳腺癌，小儿T细胞急性淋巴母细胞白血病，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)，子宫内膜癌和前列腺癌。KIT激酶活性与这些肿瘤及其它肿瘤中的若干种，包括乳腺癌，SCLC，GIST，生殖细胞肿瘤，肥大细胞白血病，神经母细胞瘤，AML，黑色素瘤和卵巢癌的病理生理过程有关。

已报道的几种肿瘤细胞KIT活化机制包括激活突变体，受体激酶由其配体活化的自分泌和旁分泌活化，降低蛋白酪氨酸磷酸酶活性，以及与其它激酶的相互活化。由激活突变体引发的转化机制被认为包括二聚体形成和激酶区内在活性增强，这两点均导致组成性非配体依赖型激酶活化，并可能改变底物的特异性。30个以上Kit蛋白激活突变体与人类的高度恶性肿瘤相关。

因此，人们认识到，受体酪氨酸激酶抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如，Gleevec^TM(也被称为甲磺酸伊马替尼，或STI571)，一种抑制BCR-ABL融合基因产物激酶活性的2-苯基嘧啶酪氨酸激酶抑制剂，最近被美国食品药品监督管理局批准用于治疗CML。Gleevec^TM除了抑制BCR-ABL激酶外，还抑制KIT激酶和PDGF受体激酶，尽管其并不是对KIT激酶的所有突变异型体均有效。Gleevec^TM抑制kit配体刺激的MO7e人类白血病细胞的生长，其也诱导此条件下的细胞凋亡。相比之下，GM-CSF刺激的MO7e人类白血病细胞的生长则不受Gleevec^TM的影响。另外，在近来用Gleevec^TM治疗GIST(一种KIT激酶参与细胞转化的疾病)患者的临床研究中，多数患者表现出显著的改善。

这些研究证实，KIT激酶抑制剂可以治疗其生长依赖于KIT激酶活性的肿瘤。其它激酶抑制剂显示出了更高的激酶选择性。例如，4-苯胺喹唑啉化合物Tarceva^TM仅高效抑制EGF受体激酶，虽然其可以抑制其它受体激酶的信号转导，这可能是由于这些受体与EGF受体发生了异源二聚化。