[发明专利]包含富马酸酯的控释药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及包含富马酸酯作为活性物质的控释药物组合物。这些组合物适合用于治疗例如牛皮癣或者其他过度增殖性、炎性或自身免疫性疾患，被设计成以受控方式释放富马酸，以便能够避免活性物质口服给药后在胃肠道内的局部高浓度，由此能够减少胃肠副作用。

发明背景

富马酸酯、即富马酸二甲酯与富马酸氢乙酯的组合已经用于治疗牛皮癣达很多年。该组合的市售品名为Fumaderm^。其为口用片剂的剂型，有两种不同的剂量强度可用(Fumaderm^initial和Fumaderm^)：

                      Fumaderm^  Initial  Fumaderm^

富马酸二甲酯          30mg                  120mg

富马酸氢乙酯钙盐      67mg                  87mg

富马酸氢乙酯镁盐      5mg                   5mg

富马酸氢乙酯锌盐      3mg                   3mg

这两种强度旨在应用在各自基础的剂量制度中，始于Fumaderm^initial，剂量逐步扩大，然后在例如治疗三周后转换为Fumaderm^。Fumaderm^initial和Fumaderm^都是肠溶衣片。

另一种市售组合物是Fumaraat120^，含有120mg富马酸二甲酯和95mg富马酸单乙酯钙(TioFarma，Oud-Beijerland，Netherlands)。在最近一份出版物中(Litjens et al.Br.J.Clin.Pharmacol.2004，vol.58：4，pp.429-432)，描述了Fumaraat120^在健康受试者中的药动学曲线。结果显示，在单次口服剂量的Fumaraat120^之后，血清富马酸单甲酯浓度上升，并且观察到可以忽略不计的富马酸二甲酯和富马酸浓度。这些结果表明，富马酸二甲酯在碱性环境中被迅速水解为富马酸单甲酯，但是根据作者的看法，在酸性环境中则不然。由于该组合物是肠溶衣型，可以设想富马酸酯的摄取主要发生在小肠中，在那里富马酸二甲酯在摄取之前由于碱性环境被水解为单酯，或者它可以在循环中由于酯酶被迅速转化。此外，该研究显示t_max和C_max受到食物的影响，也就是说伴随着食物摄取，t_max被延长(禁食条件的平均值为182min，而进食条件的平均值为361min)(禁食的滞后时间为90min，进食的滞后时间为300min)，C_max被降低(禁食：0.84mg/l，进食：0.48mg/l)。另一项利用两片Fumaderm^P forte在健康受试者中进行的研究(Reddingius W.G.Bioanalysis andPharmacokinetics of Fumarates in Humans.Dissertation ETHZurich No.12199(1997))揭示了C_max值(根据富马酸单乙酯或单甲酯测定)在1.0至2.4μg/ml范围内，t_max在4.8至6.0小时范围内。

US 6,277,882和US 6,355,676分别公开了富马酸氢烷基酯和某些富马酸单烷基酯盐的用途，用于制备治疗牛皮癣、牛皮癣性关节炎、神经皮炎和克罗恩氏局限性肠炎的微型片。US 6,509,376公开了某些富马酸二烷基酯的用途，用于制备用在移植医学或自身免疫疾病疗法中的药物制备物，为微型片或颗粒的形式。US 4,959,389公开了组合物，含有富马酸单烷基酯单独或者与富马酸二烷基酯的组合的不同盐。GB 1,153,927涉及医药组合物，包含二甲基马来酸酐和/或二甲基马来酸和/或二甲基富马酸化合物。来自BMC Dermatology，vol.2，no.5，2002的案例报道″Treatment of disseminated granuloma annularewith fumaric acid esters″涉及用富马酸酯治疗。