[发明专利]作为选择性雄激素受体调节剂（SARMS）的新的咪唑烷－2－酮衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及新的咪唑烷-2-酮衍生物、含有它们的药用组合物及其在治疗由雄激素受体介导的病症和疾病中的应用。更具体地说，本发明的化合物用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛症(hirsitutism)、脱发、神经性食欲缺乏、乳腺癌、痤疮、AIDS、恶病质，以及作为男性避孕药，和/或作为男性性功能增强剂。 

发明背景 

雄性激素是一种动物的合成代谢类固醇激素，可控制肌肉和骨骼群、生殖系统的成熟、第二性征的发育以及雄性生殖力的维持。在女性，睾丸激素在大多数靶组织中被雌激素转换，但是雄激素本身可在正常雌性的生理学，例如在大脑中发挥作用。在血清中发现的主要的雄激素是睾丸激素，而这是组织中例如睾丸和脑垂体中的有效化合物。在前列腺和皮肤中，睾丸激素被5α-还原酶转换为双氢睾酮(DHT)。由于DHT更紧密地与雄激素受体结合，因此它比睾丸激素更有效。 

像所有的类固醇激素，雄激素与靶组织细胞内的特异性受体结合，在本例中是雄激素受体。它是转录因子家族核受体的一员。雄激素与所述受体结合可激活该受体，并使其结合于邻近靶基因的DNA结合位点。由此它与共激活的蛋白以及基础转录因子交互作用以调节基因的表达。因此，通过它的受体，雄激素在细胞内引起基因表达的变化。这些变化最终可影响新陈代谢的排出物、细胞分化或增殖的结果，所述结果在靶组织的生理学中是明显的。 

尽管临床上已经在一段时期内应用了雄激素受体功能的调节剂， 但是无论类固醇(Basaria，S.，Wahlstrom，J.T.，Dobs，A.S.，J.ClinEndocrinol Metab(2001)，86，第5108-5117页；Shahidl，N.T.，ClinTherapeutics，(2001)，23，第1355-1390页)，还是非类固醇(Newling，D.W.，Br.J.Urol.，1996，77(6)，第776-784页)化合物都在与涉及它们的药理学参数，包括男子女性型乳房、乳房触痛和肝细胞毒性方面具有重要作用。此外，在接受抗凝治疗的病人中，使用香豆素观察到药物-药物交互作用。最后，非类固醇抗雄性激素的新陈代谢可危害到对苯胺过敏的病人。 

非类固醇的雄激素受体的激动剂和拮抗剂用于治疗多种病症和疾病。更具体地说，可应用雄激素受体的激动剂治疗前列腺癌、良性前列腺增生、妇女的多毛症、脱发、神经性食欲缺乏、乳腺癌和痤疮。雄激素受体的拮抗剂可用于男性避孕、增强男性性功能，以及治疗癌症、AIDS、恶病质和其它疾病。 

尽管如此，存在对雄激素受体的小分子的、非类固醇的拮抗剂的需求。我们现在描述一系列新的作为雄激素受体调节剂的吲哚衍生物。 

发明概述 

本发明涉及式(I)的化合物： 

其中： 

R¹选自氢和低级烷基； 

R²和R³独立地选自低级烷基、卤素取代的低级烷基、-CH(OH)-(低 级烷基)、-C(O)-(低级烷基)、-C(O)-(低级烷氧基)、-C(O)-N(R^A)₂、-C(O)-N(R^B)₂，条件是R²或R³之一是低级烷基或卤素取代的低级烷基； 

其中，每一个R^A独立地选自氢或低级烷基； 

其中，每一个R^B独立地选自氢、低级烷基和芳基，条件是如果存在芳基，只能一个R^B是芳基； 

其中，所述芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、羧基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基；