[发明专利]氨基酸N－羧酸酐的合成

说明书

发明背景

本发明一般性地涉及N-羧酸酐的制备，并且更具体而言涉及降低或最 小化制备氨基酸的N-羧酸酐的反应混合物中的氯化物含量。

氨基酸的N-羧酸酐通常用于合成多肽。例如在专利US 6,656,458中， Philippe等人公开了从典型N-羧酸酐合成聚氨基酸，所述N-羧酸酐例如为 肌氨酸N-羧酸酐、苏氨酸N-羧酸酐、丝氨酸N-羧酸酐、缬氨酸N-羧酸酐、 正缬氨酸N-羧酸酐、异亮氨酸N-羧酸酐、亮氨酸N-羧酸酐、正亮氨酸N- 羧酸酐、赖氨酸N-羧酸酐、苯丙氨酸N-羧酸酐以及酪氨酸N-羧酸酐。

已知几种方法用于制备N-羧酸酐。一种用于制备N-羧酸酐的方法为使 氨基酸或其盐在溶剂介质中与光气反应。例如在专利US 4,267,344中， Halstrom等人公开了部分通过将光气鼓气通过取代氨基酸和溶剂的溶液 中制备N-羧酸酐。在专利US 6,603,016中，Cornille等人公开了通过使氨 基酸与光气、双光气或三光气在溶剂介质中反应制备N-羧酸酐。在专利 US 6,479,665中，Cornille等人公开了通过使氨基酸与光气、双光气或三光 气在溶剂介质中反应制备N-羧酸酐，其中反应至少在不饱和有机化合物的 存在下部分发生，所述不饱和有机化合物具有一个或多个烯属双键，且分 子的其余部分对反应混合物中的其它化合物呈惰性，并且至少一个烯属双 键的一个碳原子完全被卤素原子之外的取代基取代。

通过氨基酸与光气反应生成N-羧酸酐的一般反应流程如下：

在通过氨基酸或其盐与光气的反应生成N-羧酸酐期间，还产生了相当 量的HCl。反应介质中的HCl又可导致氯化副产物的生成，其留在N-羧 酸酐产品中影响纯度和收率。例如，HCl可引起四氢呋喃(反应混合物中 通常使用的溶剂)的开环，导致氯甲酸4-氯丁酯的生成。氯化化合物还影 响N-羧酸酐的聚合反应，这是因为有效聚合反应需要在N-羧酸酐单体中 不存在氯化化合物，或者存在足够低量的氯化化合物。

各种方法已经用于在反应产物中降低HCl和氯化衍生物的浓度。在专 利US 5,135,754中，Brack使用氩气在48℃吹扫反应混合物至少48小时， 参见专利US 5,135,754第3栏第50-52行。Mallow加热反应产物(偏酯) 到40-60℃并使用氩气吹扫以除去氯化氢，参见专利US 5,945,558第4栏 第38-41行。Goodman等人在反应开始之前用氮气吹扫反应体系1小时， 加入光气之后，用氮气另外吹扫反应混合物2小时，参见美国再公告专号 30,170第5栏第6-12行。在专利US 6,603,016中，Cornille等人至少部分 在小于1000毫巴的压力下进行反应。然而这些方法通常倾向于产生具有较 高氯化物含量的产品，不利于相对大规模的生产，需要比较长时间的光气、 双光气或三光气与氨基酸的反应，和/或需要静态的反应混合物。此外，在 光气、双光气或三光气与氨基酸的反应期间生成的中间体N-羧酸酐较不稳 定，并且在大规模生产所需的较长反应时间的过程中可能分解。

发明概述

在本发明各个方面中，一般性地提供了一种制备N-羧酸酐的改进方法， 特别是制备L-谷氨酸N-羧酸酐的γ-乙酯和γ-苄酯以及N6-CBZ-L-赖氨酸 的改进方法。

因此简要来说，本发明涉及一种用于制备N-羧酸酐的方法。该方法包 括形成含有氨基酸或其盐、溶剂和羰基化试剂的反应混合物。羰基化试剂 选自光气、双光气、三光气及其混合物。羰基化试剂与氨基酸或其盐反应， 得到产物N-羧酸酐，副产物HCl。通过在羰基化试剂与氨基酸或其盐反应 时将吹扫气体通过反应混合物将HCl副产物从反应混合物中吹出。在吹扫 气体通过反应混合物后对其处理，以中和其中的羰基化试剂。

本发明的其它目的和特征一部分是显而易见的，另一部分将在下文中 指出。

附图简述

图1为反应容器的示意图，其中含有反应混合物，吹气管位于反应混 合物的表面之下，并且处理装置连接于反应容器。

发明详述