[发明专利]作为类固醇激素核受体调节剂的化合物和组合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2004年7月28日提交的美国临时专利申请号60/592,076的 优先权。该申请的全部公开内容整体引入本文作为参考并用于所有目的。

发明背景

发明领域

本发明提供了化合物、包含该化合物的药物组合物以及采用该化合物 来治疗或预防与类固醇激素核受体活化有关的疾病或紊乱的方法。

背景

类固醇激素受体表示核激素受体超家族的一个亚组。因此根据与天然 状态的受体结合的关联配体进行命名，类固醇激素核受体包括糖皮质激素 受体(GR)、雄激素受体(AR)、盐皮质激素受体(MR)、雌激素受体(ER)和 孕酮受体(PR)。MR在上皮组织、心脏、肾脏、脑、血管组织和骨中有表 达。醛固酮是MR的内源性配体，主要在肾上腺、心脏、脑和血管中合成。 一些有害作用归因于醛固酮，例如：钠/水滞留、肾纤维化、脉管炎症、脉 管纤维化、内皮功能障碍、冠状动脉炎症、冠状动脉血流降低、室性心律 失常、心肌纤维化、心室肥大和对心血管系统、主要是心脏、脉管系统和 肾脏的直接损害。醛固酮对所有靶器官的作用是通过MR受体的激活产生 的。GR几乎在所有组织和器官系统中有表达，对中枢神经系统功能的完 整性以及维持心血管、代谢和免疫的内稳态而言是至关重要的。

本发明的新化合物调节类固醇激素核受体的活性，因此预期可用于治 疗其中类固醇核激素受体活性异常对该疾病的病理学和/或症状学有作用 的疾病。

发明简述

一方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、 被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物；以及这些化合物的可药用 盐和溶剂化物(如水合物)，

其中：

n选自0、1和2；

Z选自O和S；

Y选自O、S和NR₈；其中R₈选自氢、C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷基；

L选自价键、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基和C_2-6亚炔基；其中任意亚烷基可 成环，并且L的亚烷基或亚烯基任选有亚甲基被C(O)、O、S(O)_0-2和NR₉替换；其中R₉选自氢和C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、 C_3-12环烷基和C_3-8杂环烷基；并且其中L的任意亚烷基或亚烯基任选被1至3 个基团取代，所述基团独立地选自-C(O)OR₉和C_1-6烷基；

R₁和R₂独立地选自氢、卤素和C_1-6烷基；

R₃选自氢、C_1-6烷基、-C(O)R₁₅和-S(O)_0-2R₁₅；其中R₁₅选自氢、C_1-6烷 基、氰基、硝基和卤代-C_1-6烷基、C_6-10芳基和C_5-10杂芳基；其中R₉的任意 芳基或杂芳基任选被1至3个卤代基团取代；

R₄选自氢、卤素、氰基、R₆、C_1-6烷基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、 卤代-C_1-6烷氧基和卤代-C_1-6烷硫基；

R₅和R₇独立地选自氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤 代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和卤代-C_1-6烷硫基；