[发明专利]用于递送肽YY和PYY激动剂的组合物

说明书

本申请要求了于2004年7月12日提交的美国临时专利申请No. 60/587,751的优先权并将其引入本文作为参考，并且将于2004年5月14日提 交的美国专利申请No.10/846,954、于2003年5月14日提交的美国临时专利 申请No.60/470,905、于2003年5月15日提交的美国临时专利申请No. 60/471,114、于2003年9月25日提交的美国临时专利申请No.60/506,702和于 2004年1月14日提交的美国临时专利申请No.60/536,697引入本文作为参 考。

发明领域

本发明涉及用于将肽YY(PYY)和PYY激动剂递送至靶点的组合物。这 些组合物包含非常适于与施用于动物的PYY和PYY激动剂形成非共价混 合物的化合物。本发明还公开了制备、施用和治疗的方法。

发明背景

目前的减肥药疗效有限，且具有多种副作用。Crowley，V.E.，Yeo，G.S. & O’Rahilly，S.，Nat.Rev.Drug Discov 1，276-86(2002)。随着肥胖在全世界 范围内发生比例的逐步增加，在该领域中迫切需要开发适当的治疗剂。近 年来，已经出现了作为可能减肥药的与调节食欲、体能消耗和脂肪量蓄积 有关的激素和神经肽。McMinn，J.E.，Baskin，D.G.& Schwartz，M.W.， Obes Rev 1：37-46(2000)，Drazen，D.L.& Woods，S.C.，Curr Opin Clin Nutr Metab Care 6：621-629(2003)。然而，目前这些肽需要进行胃肠外施用。 每日注射以控制肥胖的前景不很乐观，并可能限制这些药物的使用。

一种这类肽，PYY，餐后由胃肠道末端的内分泌细胞分泌，并且作用 于下丘脑饱感信号传导。Batterham，R.L.等人，Nature 418：650-654(2002)。 最近的研究已经表明禁食和餐后PYY水平在肥胖个体中较低，这可以解释 他们食欲高和食物消耗多的原因。当静脉内施用时，其在瘦弱和肥胖个体 中均抑制食欲和食物摄入。Batterham，R.L.等人，NEngl J Med 349： 941-948(2003)。来自胰腺肽(PP)家族的其它肽如肽YY片段(例如 PYY[3-36])和PYY激动剂(包括不属于PP家族的那些)也抑制食欲。然而， 由于在胃肠道中吸收少且降解快，其口服活性非常小。

PYY癌、恶病质和营养不良：PYY也由各种癌细胞分泌：肺、卵巢、 前列腺、乳腺和巴雷特(Barrett’s)腺癌，并且能够作为治疗这些其它恶性病 的标记物或靶点。治疗方式可针对PYY对细胞凋亡和/或血管内皮生长因子 的作用。

PYY已经在多种类癌瘤中被鉴别，PYY表达降低可能与结肠腺癌的发 生和进展有关。用PYY治疗可降低胰腺和乳腺肿瘤的生长，其最可能是通 过降低细胞内cAMP而发挥该作用的。此外，PYY在巴雷特癌细胞中具有 抗增殖和促细胞凋亡的作用。无论它们的激素受体状态如何，组合的PYY 和维生素E对乳腺癌细胞系具有明显的抗增殖相加作用。另外，PYY和维 生素E对激素-难治性前列腺和胰腺癌细胞具有生长抑制作用。已经证明维 生素E的生物学活性形式、即α-生育酚琥珀酸酯(ATS)可体外诱导激素-难治 性前列腺癌的细胞凋亡并体内抑制细胞生长。

总体而言，证据表明了PYY作为用于治疗或减轻多种癌症的治疗剂的 潜在作用。

在癌症患者中，PYY也可以改善由医源性原因所导致的营养不良或与 晚期疾病有关的恶病质。PYY在癌症的多个方面(从调节细胞生长到可能的 治疗应用)发挥重要作用。

PYY和急性胰腺炎：急性胰腺炎(AP)是一种以炎症为特征的疾病。在 TNF-α-诱导的AP中，PYY抑制NF-k易位至腺泡细胞核。用PYY进行的转 录因子的靶向抑制可能在减轻胰腺炎的进展中具有治疗潜能。