[发明专利]糖包衣及其方法

说明书

技术领域

本发明总地涉及药物制剂领域，更具体地，本发明涉及适用于对 固体制剂如片剂、丸剂、粒剂(granules)和颗粒(grains)进行包衣 的含糖组合物。提供了使用这种包衣的方法，以及用该组合物包衣的 固体剂型。

背景技术

已经使用各式各样的材料和方法对固体药物剂型特别是片剂进行 包衣。这样做的理由包括美观性以及实用性。例如，片剂的包衣可以 掩盖令人不愉快的味道或臭味，可以增加患者的易摄取性以及可用于 改善剂型的最终外观。类似地，包衣可以保护产品免受空气、湿气和 光的影响，可以改善产品识别并且可以促进在生产过程中的包装和添 装生产线中的操作。

一般地，药物剂型可以进行糖包衣或薄膜包衣。常规的糖包衣组 合物已经制备为糖(最通常是蔗糖)的水溶液(糖浆)，并且据说通 过形成糖晶体的致密的屏障形式的结构获得了具有优异的气密性和光 滑表面的片剂。可引入到糖包衣片中的附加剂包括滑石(用作糖包衣 分散剂)、沉淀碳酸钙(用作糖包衣悬浮剂)、明胶、阿拉伯树胶和 支链淀粉(pullulan)(用作糖包衣粘合剂)和巴西棕榈蜡(经常用作 糖包衣光泽剂)。

令人遗憾地是，糖包衣是多步骤和冗长的过程，并且高度依赖于 熟练人力的使用，典型的糖包衣过程可以分成六个主要步骤：(1)密 封；(2)包底衣；(3)弄平滑；(4)包有色包衣；(5)打光；和 (6)印刷。在熟练工人的手中，包有糖包衣的产品外观美观，但是围 绕该方法和最终产品存在某些问题。例如，糖包衣过程要求片剂保持 不断地滚动，因此产生难题，如这些单元不足以承受所遭受的压力而 破碎。同时，颜色不均、包衣粗糙或过度柔软和/或类似大理石纹理可 带来其它待解决的问题。

为了克服这些难题中的一些，在20世纪50年代将薄膜包衣引入 到制药工业中。薄膜包衣包括通常通过喷涂技术对底物淀积薄的、均 匀的、通常是聚合物的膜。薄膜包衣法的优点包括最终剂型的重量增 加最小、处理时间缩短和抗顶裂(chipping)能力改善。

还已经使用薄膜包衣来改变核心片剂的组分的释放，如例如经由 肠溶衣，在肠溶衣中在包衣中使用的聚合物基本上不受胃pH的影响， 但是可溶于肠的高pH下。薄膜包衣的另一个应用在于延长释放 (extended-release)包衣的制剂，延长释放包衣帮助消除对多次剂量 给药特定治疗剂的需要。已知各种类型的延长释放手段。一个这种手 段是扩散包衣(diffusion coating)，其包括在可溶性底物核心上使用 水可渗透但是不溶于水的多孔膜淀积包衣(通常从有机溶剂淀积)。 治疗剂的释放曲线可以通过在膜内引入水溶性物质而改变。这些物质 被胃肠液溶解，从而在膜内产生孔。这些孔允许胃肠液穿过膜并溶解 片剂核心内的治疗剂。可通过扩散膜的厚度和组成来控制扩散速率。 为了该体系适当地发挥功能，扩散包衣制剂的组分将表现出良好的机 械强度和挠性。然而，令人遗憾地是，这种包衣制剂，当淀积到通常 缺乏必需的机械强度和挠性的底物上时，会导致淀积的膜在胃肠道中 溶解期间破裂。这又使得突然释放含治疗剂的底物的全部内含物，这 被称为“药物突释(dose dumping)”现象。对于与常规制剂相比在其 中发现给出更高量的治疗剂的延长释放剂型，这种情况无疑是不希望 的。

另外，尽管薄膜包衣提供了优点，但是薄膜包衣过程存在某些难 题，包括如果片剂包衣的强度不够则有分层倾向，不能隐藏片剂核心 内的瑕疵、麻点等。讽刺地是，在薄膜包衣中使用有机溶剂，这是许 多方法的优势，但是也带来一些主要缺点。由于有机溶剂的挥发性， 在薄膜包衣过程中使用有机溶剂可以导致可燃性危险以及对环境影响 的担心和对操作者的潜在毒性。有机溶剂还增加了全过程的成本，因 为溶剂本身的成本或在减少其任何潜在危险方面所发生的成本。

另外，薄膜包衣可能不适于含有特别吸湿的核心(该核心在加工 或储存期间易于膨胀)的片剂。例如，具有水凝胶核心的薄膜包衣片 剂在片剂核心内含有较高百分比的水溶性纤维素材料，具有碎裂趋 势。具有破裂包衣的片剂从美观性和功能性角度考虑都是不被接受 的；外观美观、易摄取性和掩盖臭味的能力减少，片剂核心内的活性 成分可能暴露于对产品稳定性有害的环境条件下。