[发明专利]用碳酸酐酶活化剂治疗抑郁症

说明书

发明领域

本发明涉及用可改善认知和记忆的化合物来治疗抑郁症。具体地说，本发明涉及碳酸酐酶活化剂、蛋白激酶C活化剂和成纤维细胞生长因子作为药物治疗抑郁症的领域。本发明还涉及抑郁症的动物模型领域。

发明背景

A.抑郁症与传统疗法

抑郁症是最盛行和最普遍的精神疾病形式之一，影响的个体跨越年龄与性别(Gainotti等，(2001)J.Neural Neurosurg.Psychiatr.71：258-261；Wong等，(2001)Nature Rev.Neurosci.2：343-351；Nestler等，(2002)Neuron 34：13-25)。通常，人一生中患严重抑郁症的风险，男性约为12％，女性约为25％(Kessler等，(1994)Arch.Gen.Psychiatry 51：8)。此外，初级医疗环境下，所有患者中约有5-10％存在严重抑郁症，约3-5％的患者诊断为精神抑郁症(Barrett等，(1988)Arch.Gen.Psychiatry 45：1100)。然而，在住院患者中，所有患者中的10-14％诊断为严重抑郁症(Blackburn等，(1997)Br.J.Psychiatry 171：328)。严重抑郁症是尤其致残和有害的，部分地因为它是复发性的。第一次发作后，严重抑郁症患者在2年时间内的复发率约为40％。诊断为严重抑郁症第二次发作后，其在5年时间内的复发的发生率增加至约75％(Solomon等，(2000)Am.J.Psychiatry 157：229)。

最常用三种主要类型的化合物来治疗抑郁症：1)单胺氧化酶抑制剂；2)杂环抗抑郁药；和3)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)。已知和目前处方的抗抑郁药存在许多副作用。单胺氧化酶抑制剂是第一类临床使用的抗抑郁药。单胺氧化酶抑制剂，包括异卡波肼、苯乙肼和反苯环丙胺，抑制苯乙胺的代谢以及多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的分解代谢。与使用单胺氧化酶抑制剂有关的许多饮食限制的结果是广泛的副作用，包括高血压、头痛、肌阵挛性痉挛、睡眠中断和胃肠道并发症，目前，单胺氧化酶抑制剂不用作一线抗抑郁药。三环抗抑郁药，包括丙米嗪、地昔帕明、nortrypline、阿米替林(amitrypline)、多塞平和protrypline，产生多种抗胆碱能副作用，困倦、直立性低血压、心律失常和体重增加。虽然通常比单胺氧化酶抑制剂和三环抗抑郁药温和，SSRIs也产生许多副作用。例如，SSRIs，包括氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普兰，与胃肠道刺激、神经过敏、精神激动和睡眠中断有关。

除了与传统抗抑郁药有关的许多副作用之外，这些治疗还具有边缘效力的特征。一些对抗抑郁药治疗严重抑郁症的效力的研究表明，治疗急性疾病或维持治疗具有50-60％响应率(Schulberg等，(1998)Arch.Gen.Psychiatry 55：1121)。抗抑郁药与安慰剂之间的平均绝对响应率约为20-25％(Williams等，(2000)Ann.Intern.Med.132：743)。因此，目前需要一种新的抗抑郁疗法。

由于许多抗抑郁治疗有时严重的不良副作用和边缘效力，非常需要改进的药物，可有效治疗抑郁症而不会产生与治疗抑郁症相关的副作用。本发明描述了可提高或改善认知和记忆的化合物，作为治疗抑郁症的一类新疗法。

B.碳酸酐酶

碳酸酐酶是一种含锌的酶，催化二氧化碳与碳酸氢根离子间的相互转化，它存在于整个身体中，包括脑(Sun等，(2002)Trends in Phann.Sci.23(2)；其内容包括在此作为参考)。碳酸酐酶II在7种人同工酶中最有活力，是主要存在于红细胞、神经胶质细胞和脑神经元中的23.9kDa的酶(同上)。除了参与pH调节、碳酸氢盐重吸收和二氧化碳放出之外，碳酸酐酶在信号处理、长期突触转化和记忆储存的注意力门控中起关键作用(同上)。