[发明专利]结晶青霉素和它的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及结晶青霉素和它的制备方法，更具体地说涉及2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物晶体和它的制备方法。

背景技术

由式(1)代表的2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物(以下在适当的地方简称″TAZB″)，为制备式(2)所示他唑巴坦的有用的中间体化合物，其中Ph为苯基，其中Ph如上定义。

他唑巴坦的抗菌活性较低，因此本身不能用作抗生素，但是当它不可逆地键合到由微生物产生的β-内酰胺酶上时，它显示出β-内酰胺酶抑制活性。因此，他唑巴坦可以和已知的易被β-内酰胺酶灭活的抗生素混合使用，来对抗产生β-内酰胺酶的微生物，使它们重新显示出固有的抗菌活性(Katsuji SAKAI，Recent Antibiotics Manual，第10版本，113页)。

他唑巴坦的化学结构在3-位置上有1，2，3-三唑甲基基团。基本上通过合成他唑巴坦的中间物，例如TAZB、对硝基苄基2-甲基-2-三唑甲基青霉烷-3-羧酸酯1，1-二氧化物或其类似物来制备他唑巴坦。特别是使用TAZB时，通过工业上简单的和便宜的工艺就可以高产率地制备高纯度的他唑巴坦。

通常，将TAZB制备成油状物，例如在根据日本已经审查的专利公开121949/1995，特别是实施例5所公开的方法，在溶剂中用氧化剂氧化2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯(以下简称″TMPB″)，并且用硅胶柱提纯油状物制备无定形粉末。有用的溶剂包括，例如氯仿、吡啶、四氢呋喃、二氧杂环己烷、丙酮、二氯甲烷、四氯化碳、乙酸、甲酸、二甲基甲酰胺、水、它们的混合物及其类似物。有用的氧化剂为，例如高锰酸、高碘酸、过乙酸、三氟过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过氧化氢及其类似物。

然而由于在TMPB分子中含具有亲核反应活性的1，2，3-三唑构架，因此通过上述公开的方法获得的TAZB油状物或无定形粉末不稳定。例如，当在常温下长时间储藏时，该化合物会分解和显著变质。在经济、温和的条件下，例如在常温下储存，人们希望药物的中间体最好能长时间高纯度保存，并在处理时保持稳定，不会分解或变质。因此，用传统方法获得的TAZB油状物或无定形粉末不适合作为药物的中间体。

日本未审查专利公开53462/1996，特别是实施例4公开的TAZB制备方法总收率为95％，其方法包括在室温下，将2-甲基-2-氨基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物和2，2-二氯乙醛-对甲苯磺酰腙在甲醇中反应，浓缩反应混合物，再将残渣溶解在二氯甲烷中，过滤溶液，浓缩滤液，并在乙酸乙酯和正己烷(1∶1)的溶剂混合物中使残渣结晶。

然而用此方法制备的TAZB没有清晰的X射线粉末衍射图，它为无定形粉末。这些无定形粉末是不稳定的，当长时间储存在室温下时(例如5到35℃)，可能分解和变质。

发明的公开

本发明的目的为提供一种非常稳定的TAZB物质，它即使在室温下长时间储存也不会分解和变质。

本发明另一个目的为提供一种制备非常稳定的TAZB物质的方法，它即使在室温下长时间储存也不会分解和变质。

为了完成这些目的，本发明人进行了广泛的研究，成功地制备出了TAZB晶体，它的性质不同于已知的TAZB油状物或无定形粉末形式。基于这些新发现完成了本发明。

根据本发明提供的TAZB晶体(以下简称结晶青霉素)的特征为，通过λ＝1.5418埃的铜幅射的单色仪检测，获得的其X射线粉末衍射图具有以下晶面间距的峰：

               d(晶面距离)

               10.412-11.508

               6.864-7.586

               5.193-5.740

               4.911-5.428

               4.668-5.159

               4.443-4.911

               4 152-4.590

               4.081-4.510

               3.738-4.131