[发明专利]石杉碱甲及其衍生物或其盐的注射用缓释微球及其制备方法

说明书

本发明涉及石杉碱甲及其衍生物或其盐的注射用缓释微球及其制备方法。

石杉碱甲(Huperzine A)，化学名为(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲环芳辛并-2(1H)-吡啶酮，是从中草药千层塔[Huperzia serrata(Thunb)Thev]中提取得到的酚性部分中获得的生物碱，是一种高效、低毒和可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。1993年美国FDA批准其作为类胆碱能剂。据报导，它可以用来治疗老年性痴呆病。科研人员并对其结构进行改造，发现它的一些衍生物也具有相似的功效。在本发明中它们分别是如下结构：

其中，结构式(I)即为石杉碱甲，经过检索发现石杉碱甲的制剂有片剂、胶囊剂、透皮吸收剂、注射剂、透皮控释帖片等，但至今没有发现它的缓释微球。现有的石杉碱甲剂型，不管是口服制剂、注射剂还是透皮吸收剂，因为石杉碱甲其生物半衰期较短，故其在血液中的生物利用度偏低且副作用较大。副作用主要表现为：头昏、恶心、多汗、便秘、口干、静坐不能、焦虑。呕吐。肌肉震颤、心率变化、瞳孔变化等。当剂量超过有效剂量时，副作用随剂量增大而增多。因此，迫切需要开发一种新型制剂，从而降低石杉碱甲毒副作用，提高其生物利用度，同时减少给药次数，方便患者用药。

本发明的目的就是提供一种如通式(1)所表述的石杉碱甲及其衍生物或其盐的注射用缓释微球，这种新剂型能够延长药物作用时间、减少用药次数、提高石杉碱甲及其衍生物的生物利用度，降低该药物的毒副作用。

本发明的另一个目的是提供上述石杉碱甲及其衍生物注射用缓释微球的制备方法。

本发明所述的石杉碱甲及其衍生物的缓释微球直径为1-250μm，是由微球总重量0.2-50％(w/w)的石杉碱甲及其衍生物和微球总重量50-99.8％(w/w)的分子量在5000-1000000道尔顿的可生物降解的高分子药用辅料组成。其中所述的可生物降解的高分子药用辅料选自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇其中的一种；优选聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物，最佳为聚丙交酯-乙交酯，分子量为12000-15000道尔顿；丙交酯-乙交酯的聚合比例为40∶60-60∶40。

另外本发明所述的石杉碱甲或其衍生物也包括它们的盐，如盐酸盐、醋酸盐、乳酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐等。

本发明所述的微球可以采用微球的常规制备方法制得，如采用乳化分散法、喷雾干燥法和溶剂挥发法，优选喷雾干燥法。当用乳化分散法制备本发明的微球时，用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸把石杉碱甲或其衍生物和可生物降解的药用辅料溶解配制成有机相，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分数为1-30％，有机相采用的乳化剂为HLB＝4.5～6.0的非离子型乳化剂，用量为有机相的0.01-12％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠水溶液配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01-10.0％，水相中的乳化剂为HLB＝14.0-15.5的非离子型乳化剂，用量为水相的0.01-12％；有机相与水相的体积比为1∶4-100；将有机相通过细管慢慢注入到连续相中，充分乳化后，过筛分离所形成的微球，干燥即得。当采用溶剂挥发法时，是在分散相通过细管慢慢注入到连续相中充分乳化后，减压挥发溶剂，离心分离得到所形成的微球，干燥即得。

当采用喷雾干燥法制备石杉碱甲或其衍生物的缓释微球时，是用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸把石杉碱甲或其衍生物和可生物降解的药用辅料充分溶解配制成有机溶液；过滤，喷雾干燥制成微球。

本发明所述的石杉碱甲或其衍生物的微球是将制好的微球无菌粉末先在无菌的0.9％的生理盐水溶剂中混悬，均匀后肌注来给药的。以石杉碱甲A剂量为400μg/kg给兔子肌肉注射，28天内，血药浓度至少为0.3ng/ml，最大量不超过20ng/ml。以石杉碱甲A剂量为200μg/kg给狗作肌肉注射，42天内，血药浓度至少为0.3ng/ml，最大量不超过20ng/ml。