[发明专利]黄酮的新用途

说明书

本发明包括用于治疗由环氧合酶-2和NFκB介导的疾病特别是关节炎和阿尔茨海默氏病的黄酮类化合物。更具体地，本发明涉及抑制环氧合酶-2(COX-2)和NFκB的方法。

前列腺素是一种在毫微摩尔至微微摩尔浓度下就能产生多种生理作用的物质。两种能催化花生四烯酸氧化的COX同工酶COX-1和COX-2的发现，使得对前列腺素生物合成中这两种同工酶的生理和病理生理作用的研究有了进展。这些同工酶表现出不同的基因调节并表达不同的前列腺素生物合成路径。在大多数细胞类型中COX-1路径为组成性表达，它在血管自我调节系统调节急性状况时合成前列腺素，并具有维持正常胃和肾脏功能的作用。COX-2路径为诱导机理，这与炎症、有丝分裂及排卵现象有关。

前列腺素抑制剂可以治疗疼痛、发热和炎症，还可治疗类风湿关节炎和骨关节炎。非甾体抗炎药(NSAIDs)例如布洛芬、萘普生、和芬那酯可抑制这两种同工酶。抑制结构酶COX-1可导致胃肠道副反应如溃疡和出血并且长期使用出现肾病。诱导同工酶COX-2的抑制剂可提供抗炎活性却无COX-1抑制剂的副作用。

核因子κB(NFκB)是慢性炎症疾病中的一种关键的转录因子(参见New England J.Med.336(1997)1066页的综述)。NFκB介导疾病的炎性反应如关节炎(骨关节炎和类风湿关节炎)、哮喘、炎性肠疾病和其他炎性疾病。

本发明披露的黄酮化合物是COX-2、NFκB和CO2-X和NFκB生物合成的抑制剂。

已知黄酮类是Caco2和HT-29细胞系生长的抑制剂(Eur J Nutr.38(1999)第133页；Proc.Germ.Nutr.Soc.1(1999)第28页)。

本发明涉及具有通式Ⅰ结构的化合物及其可药用的盐：其中R¹和R⁴是氢或合为一键，R⁵、R⁶、R⁷、R⁸独立地为氢、羟基或甲氧基；R⁷也可为糖取代基如葡糖苷、芸香糖苷、吡喃甘露葡糖苷、aprosylglucoside。R²和R³是氢、羟基或甲氧基或其中R^2′、R^3′、R^4′、R^5′和R^6′各自独立地为氢、羟基或甲氧基，R²或R³表示任意被取代的苯环。可药用的盐可以是无机酸或有机酸如HCl、H₃PO₄、H₂SO₄、H₂CO₃、乙酸、柠檬酸及药物领域已知其他酸的盐。本发明化合物实施例见下表表1黄酮类化合物(通式Ⅱ)

    化合物    R³  R⁵  R⁶  R⁷   R⁸  R^2’  R^3’  R^4’  R^5’  R^6’    黄酮    H  H  H  H   H  H  H   H   H  H    5-羟-黄酮    H  OH  H  H   H  H  H   H   H  H   7-羟-黄酮    H  H  H  OH   H  H  H   H   H  H   7,8-二羟-黄酮    H  H  H  OH   OH  H  H   H   H  H   金合欢素    H  OH  H  OH   H  H  H   OCH₃   H  H   白杨素    H  OH  H  OH   H  H  H   H   H  H   香叶木苷    H  OH  H  糖   H  H  OH   OCH₃   H  H   洋芹苷    H  OH  H  糖苷   H  H  H   OH   H  H   黄芩苷元    H  OH  OH   OH   H  H  H   H   H  H   芹黄素    H  OH  H   OH   H  H  H   OH   H  H  香叶木素    H  OH  H   OH   H  H  OH   OCH₃   H  H  莰非素    OH  OH  H   OH   H  H  H   OCH₃   H  H  桔皮晶    H  OH  OH   OH   OH  H  H   OCH₃   H  H  木犀草素    H  OH  H   OH   H  H  OH   OH   H  H  芦丁苷露/吡喃葡萄糖  OH  H   OH   H  H  H   OH   OH  H表2黄酮醇(通式Ⅱ)化合物   R³   R⁵  R⁶   R⁷  R⁸   R²    R³   R⁴   R⁵  R⁶3-羟-黄酮   OH   H  H   H   H   H    H    H   H   H莰非素   OH   OH  H  OH   H   H    H   OH   H   H漆树黄酮   OH   H  H  OH   H   H   OH   OH   H   H槲皮素   OH   OH  H  OH   H   H   OH   OH   H   H桑黄素   OH   OH  H  OH   H   OH   H   OH   H   H大麻双酮   OH   OH  H  OH   H   H   OH   OH   OH   H表3黄烷酮类(同通式Ⅱ，组R¹=R⁴=H)    化合物R⁵R⁵    R⁶       R⁷  R⁸  R²   R³   R⁴  R⁵  R⁶    黄烷酮H H    H       H  H  H    H   H   H   H甲基补骨酯甲素H H甲基丁基      OCH₃  H  H    H   OH   H   H    香峰草苷H OH    H      -芦丁  H  H    H  OCH₃   H   H    桔皮苷H OH    H苷露/吡喃葡糖基  H  H    H  OCH₃  OH   H    桔皮素H OH    H      OH  H  H    OH  OCH₃   H   H    柚皮素H OH    H苷露/吡喃葡糖基  H  H    H   OH   H   H表4异黄酮类(通式ⅠR¹+R⁴=键，R³=苯基)    化合物    R²  R⁵  R⁶  R⁷ R⁸ R^2’  R^3’  R^4’ R^5’  R^6’鸡豆黄素A    H  OH   H  OH  H  H   H OCH₃  H  H    大豆素    H  H   H  OH  H  H   H   OH  H  H    染料木苷    H  OH   H葡糖苷  H  H   H   OH  H  H    染料木黄酮    H OH   H  OH  H  H   H   OH  H  H本发明优选化合物具有通式Ⅱ结构：