[发明专利]偏亚环己基胺顺式选择性催化加氢工艺

说明书

本发明涉及偏亚环己基胺及其前体的顺式选择性催化加氢工艺。

环己基胺，除其它方面外，可以用来作为抗氧剂和作为医药中的有效成分。一种重要的环己基胺是舍曲林(sertralin)：

舍曲林：(1S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺〔参照Merck Index第12版，1996，No.8612〕已知是一种抗抑郁药。这种化合物的制备在US-A 4,536,518中有描述。其盐酸盐是商业上可得的，其商品名除其它外有Lustrel^和Zoloft^。如下类型的环己基胺(R₂≠H)以至少两种异构体形式存在：   

    顺式   和     反式进而，在该环己基环上不对称取代的情况下，1位和4位的碳原子是手性的。按照Kahn、Ingold和Prelog的R、S命名法，舍曲林有1S、4S构型。

环己基胺是诸如通过以下方法得至的：酮与伯胺例如甲胺反应导致水的消除，给出一种偏亚环己基胺：生成的亚胺随后进行催化加氢而给出胺。这样的反应只以低立体选择性进行，如果有的话。在舍曲林的情况下，得到4种对映体。

本发明的目的是制备含有非常高比例顺式异构体的环己基胺。

为了达到这个目的，上述美国专利4536518诸如提出了使用炭载钯使下式的胺加氢：

           R₂＝3，4-二氯苯基这给出了70％顺式外消旋物和30％反式外消旋物。

为了进一步提高产率，WO93/01161提出了使用阮内镍作为催化剂代替炭载钯进行该亚胺加氢。这给出了8∶1的顺/反比。

现在，已经令人惊讶地发现，当该亚胺在含酮催化剂的存在下并在质子溶剂的存在下加氢时，得到甚至更好的顺/反比。虽然通过在亚铬酸铜催化剂的存在下加氢而从酮和中间体亚胺进行仲胺的制备是从R.B.C.Pillai，J.Mol.Catalysis 84(1993)，125-129得知的，但令人惊讶的是，当从也可以作为中间体从酮生成的偏亚环己基胺出发时，采用含铜催化剂的加氢按非对映选择性方式进行，并给出高比例(＞95％)的顺式异构体。

本发明提供下式顺式化合物的一种制备工艺：和式中R₁和R₂彼此独立地是烃基，A是取代基，m是一个限定取代基A的数目的0～4的整数，该工艺包含

a)在一种含铜催化剂的存在下并在一种质子溶剂的存在下使下式的偏亚环己基胺加氢式中n是0或1，R₁、R₂、A和m按以上定义；或

b)使下式的酮与一种能引进R₁-N→(O)_n基团的化合物反应式中R₂、A和m按以上定义，在一种含铜催化剂的存在下并在一种质子溶剂的存在下使可作为中间体得到的该亚胺或硝酮(II)加氢，和分离顺式化合物(I)。

当化合物(I)中m是零因而该环己基环是无取代的时，这两个结构式代表相同的化合物：在本发明的描述中，有这两种可能性的顺式化合物(I)的结构式只用下式表示：当化合物(1)中m是1～4(m＞0)且该环己基环有不对称取代时，加氢就选择性地给出一对顺式对映体，后者可以用惯常的外消旋体拆析方法分离成光学纯对映体，例如，用W.M.Welch等人(J.Med.Chem.1984，27，1508-1515)的方法进行扁桃酸盐结晶。以下舍曲林的结构式说明了两个顺式和反式对映体对与四种光学纯对映体之间的关系：      (S，R)反式   (R，S)反式    (R，R)顺式    (S，S)顺式

在起始原料(II)和(III)的结构式中，对取代基R2的均匀厚度键表明，在R₂≠H且该环己基环上有不同取代的情况下，这些起始原料可以以有相等或不等对映体比例的外消旋混合物的形式或以一种光学纯对映体的形式用于该工艺中。

该工艺给出高产率的所希望顺式化合物。在舍曲林合成的情况下，得到顺式对应体对与反式对映体对之比大于95∶5。在一个特别好的实施方案中，达到了99∶1以上的甚至更好比值。这种高产率顺式化合物也消除了顺式对映体对与反式对映体对的分离，而这种分离在不同取代基A(m＞0)的存在下本来是必要的。

本发明的描述中所使用的定义和名称较好有下列含义：