[发明专利]代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途

说明书

                         发明领域

本发明提供化合物，它们对于代谢移变(metabotropic)的谷氨酸盐受体是具活性的，并用于治疗神经学和精神病学疾病和症状。

                         发明背景

在代谢移变的谷氨酸盐受体的神经病理学作用的说明中的最新进展确定了这些受体为治疗急性和慢性神经学和精神病学疾病和症状中有希望的药物目标，然而，实现该希望的主要挑战是代谢移变谷氨酸盐受体亚型选择性化合物的开发。

谷氨酸盐是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要刺激性神经递质，谷氨酸盐通过结合中枢神经元从而活化细胞表面受体而对中枢神经元产生作用。这些受体已根据受体蛋白质的结构特征、受体将信号传导入细胞的方式和药理学轮廓分成两种主要种类，离子移变和代谢移变的谷氨酸盐受体。

代谢移变谷氨酸盐受体(mGluRs)是G蛋白质偶联受体，它活化各种细胞内第二信使系统，从而结合谷氨酸盐。在完整哺乳物质神经元中mGluRs的活化引起一个或多个如下响应：磷脂酶C的活化；增加磷酸肌醇(PI)水解；细胞内钙释放；磷脂酶D的活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷酸(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的活化；增加花生四烯酸释放；和增加或降低电压或配体选通的离子通道。Schoepp等人，TrendsPharmaclo.Sci.14：13(1993)；Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)。

称为mGluR1至mGluR8的八种不同mGluR亚型已由分子克隆证实，参见例如Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1417(1995)。此外受体多样性以某些mGluR亚型的非此即彼的剪接形式表达发生。Pin等人，PNAS 89：10331(1992)；Minakami等人，BBRC199：1136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.15：2970(1995)。

代谢移变谷氨酸盐受体亚型根据氨基酸序列同源性、受体所使用的第二信使系统和它们的药理学特征可细分为三组，组I、组II和组III mGluRs。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1417(1995)。

组I mGluRs包括mGluR1和mGluR5和它们非此即彼的剪接变异体，激动剂与这些受体的结合导致磷脂酶C的活化，从而导致细胞内钙的迁移。在例如非洲蟾蜍属(Nenopus)卵母细胞表达的重组mGluR1受体中使用电生理学测量方法说明这些效果。参见例如Masu等人，Nature349：760(1991)；Pin等人，PNAS 89：10331(1992)。用卵母细胞表达的重组mGluR5受体获得类似的结果。Abe等人，J.Biol.Chem.267：13361(1992)；Minakami等人，BBRC 199：1136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.15：3970(1995)。此外，在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的重组mGluR1受体的激动剂活化刺激PI水解、cAMP形成和花生四烯酸释放，用标准生物化学试验测量，Aramori等，Neuron 8：757(1992)。

与之相比，在CHO细胞中表达的mGluR5受体的活化刺激IP水解和细胞内钙迁移，但未观察到cAMP形成的刺激或花生四烯酸释放，Abe等人，J.Biol.Chem.267：13361(1992)。然而，在LLC-PK1细胞中表达的mGluR5受体的活化导致PI水解和增加的cAMP形成，Joly等人，J.Neurosci.15：3970(1995)。组I mGluRs的激动剂潜能轮廓是使君子酸盐＞谷氨酸盐＝鹅膏蕈氨酸盐＞(2S，1’S，2’S-2-羧基环丙基)甘氨酸(L-CCG-I)＞(1S，3R)-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸(ACPD)。与组II和组IIImGluRs相比，使君子酸盐对于组I受体是相对选择性的，但它也是离子移变AMPA受体的有效活化剂。Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1417(1995)。