[发明专利]聚乙二醇化干扰素α－CCR5拮抗剂联合HIV疗法无效
| 申请号： | 00807116.0 | 申请日： | 2000-05-01 |
| 公开（公告）号： | CN1349408A | 公开（公告）日： | 2002-05-15 |
| 发明（设计）人： | M·A·劳林 | 申请（专利权）人： | 先灵公司 |
| 主分类号： | A61K38/21 | 分类号： | A61K38/21;A61P31/18;//;314545);31496) |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人： | 温宏艳,姜建成 |
| 地址： | 美国新*** | 国省代码： | 暂无信息 |
| 权利要求书： | 查看更多 | 说明书： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 聚乙二醇 干扰素 ccr5 拮抗剂 联合 hiv 疗法 | ||
1.聚乙二醇化干扰素-α和CCR5拮抗剂在制备用于治疗患者中HIV-1感染的药物中的应用。
2.聚乙二醇化干扰素-α和CCR5拮抗剂在制备用于治疗患者中HIV-1感染的药物中的应用，其中所述CCR5拮抗剂由结构式I或II或III或IV或式I或II或III或IV的药学可接受盐表示：其中在结构式I表示的CCR5拮抗剂化合物中：
X是-C(R13)2-、-C(R13)(R19)-、-C(O)-、-O-、-NH-、-N((C1-C6)烷基)-、R是R6-苯基、R6-吡啶基、R6-噻吩基或R6-萘基；R1是氢、C1-C6烷基或C2-C6链烯基；R2是R7、R8、R9-苯基；R7，R8，R9-取代的6元杂芳基；R7，R8，R9-取代的6元杂芳基N-氧化物；R10，R11-取代的5元杂芳基；萘基；芴基；二苯基甲基
R3是R6-苯基、R6-杂芳基或R6-萘基；
R4是氢、C1-C6烷基、氟-C1-C6烷基、环丙基甲基、-CH2CH2OH、-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基、-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基、-CH2C(O)NH2-、-CH2C(O)-NH(C1-C6)烷基或-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；
R5和R11独立地选自氢和(C1-C6)-烷基；
R6是1-3个取代基，所述取代基独立地选自选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、CF3O-、CH3C(O)-、-CN、CH3SO2-、CF3SO2-、R14-苯基、R14-苄基、CH3C(＝NOCH3)-、CH3C(＝NOCH2CH3)-、-NH2、-NHCOCF3、-NHCONH(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)，5元杂芳基和其中X是-O-、-NH-或-N(CH3)-；
R7和R8独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、-NR20R21、-OH、-CF3、-OCH3、-O-酰基和-OCF3；
R9是R7、氢、苯基、-NO2、-CN、-CH2F、-CHF2、-CHO、-CH＝NR20、吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、-N(R20)CONR21R22、-NHCONH(氯-(C1-C6)烷基)、-NHCONH((C3-C10)-环烷基(C1-C6)烷基)、-NHCO(C1-C6)烷基、-NHCOCF3、-NHSO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2(C1-C6)烷基、-N(SO2CF3)2、-NHCO2(C1-C6)烷基、C3-C10环烷基、-SR23、-SOR23、-SO2R23、-SO2NH(C1-C6烷基)、-OSO2(C1-C6)烷基、-OSO2CF3、羟基(C1-C6)烷基、-CONR20R21、-CON(CH2CH2-O-CH3)2、-OCONH(C1-C6)烷基、-CO2R20、-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；
R10是(C1-C6)烷基、-NH2或R12-苯基；
R12是1-3个取代基，所述取代基独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-CF3、-CO2R20、-CN、(C1-C6)烷氧基和卤素；
R13、R14、R15和R16独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R17和R18独立地选自氢和C1-C6烷基，或R17和R18共同为C2-C5亚烷基并且与其所连的碳原子构成3-6个碳原子的螺环；
R19是R6-苯基、R6-杂芳基、R6-萘基、C3-C10环烷基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R20、R21和R22独立地选自H和C1-C6烷基；和
R23是C1-C6烷基或苯基；和其中在由结构式II表示的CCR5拮抗剂化合物或其药学可接受盐中：其中(1)Xa是-C(R13)2-、-C(R13)(R19)-、-C(O)-、-O-、-NH-、-N((C1-C6)烷基)-，Ra是R6a-苯基、R6a-吡啶基、R6a-噻吩基或R6-萘基；R1是氢、C1-C6烷基或C2-C6链烯基；R2是R7、R8、R9-苯基；R7、R8、R9-取代的6元杂芳基；R7、R8、R9-取代的6元杂芳基N-氧化物；R10、R11-取代的5元杂芳基；萘基；芴基；二苯基甲基
R3是R10-苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基；
R4是氢、C1-C6烷基、氟-C1-C6烷基、环丙基甲基、-CH2CH2OH、-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基、-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)-NH(C1-C6)烷基或-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；
R5和R11独立地选自氢和(C1-C6)-烷基；
R6a是1-3个取代基，所述取代基独立地选自氢、卤素、-CF3、CF3O-、-CN、-CF3SO2-、R12-苯基、-NHCOCF3、5-元杂芳基和，其中X是-O-、-NH-或-N(CH3)-；
R6独立地选自R6a和CH3SO2-；
R7和R8独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、-NR20R21、-OH、-CF3、-OCH3、-O-酰基和-OCF3；
R9是R7、氢、苯基、-NO2、-CN、-CH2F、-CHF2、-CHO、-CH＝NOR20、吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、-N(R20)CONR21R22、-NHCONH(氯-(C1-C6)烷基)、-NHCONH((C3-C10)-环烷基(C1-C6)烷基)、-NHCO(C1-C6)烷基、-NHCOCF3、-NHSO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2(C1-C6)烷基、-N(SO2CF3)2、-NHCO2(C1-C6)烷基、C3-C10环烷基、-SR23、-SOR23、-SO2R23、-SO2NH(C1-C6烷基)、-OSO2(C1-C6)烷基、-OSO2CF3、羟基(C1-C6)烷基、-CONR20R21、-CON(CH2CH2-O-CH3)2、-OCONH(C1-C6)烷基、-CO2R20、-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；
R10是(C1-C6)烷基、-NH2或R12-苯基；
R12是1-3个取代基，所述取代基独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-CF3、-CO2R20、-CN、(C1-C6)烷氧基和卤素；
R13、R14、R15和R16独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R17和R18独立地选自氢和C1-C6烷基，或R17和R18同时为C2-C5亚烷基并且与其所连的碳原子构成3-6个碳原子的螺环；
R19是R6-苯基、R6-杂芳基、R6-萘基、C3-C10环烷基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R20、R21和R22独立地选自H和C1-C6烷基；和
R23是C1-C6烷基或苯基；或(2)
Xa是-C(R13)(R19)-、-C(O)-、-O-、-NH-、-N((C1-C6)烷基)-
Ra是R6b-苯基、R6b-吡啶基或R6b-噻吩基；
R4a是氟-C1-C6烷基、环丙基甲基、-CH2CH2OH、-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)-NH-(C1-C6)烷基或-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；
R6b是CH3SO2-；和
R1、R2、R3、R5、R14、R15、R16和R19如式II(1)中定义；和其中在结构式III表示的CCR5拮抗剂化合物中：
R是R8-苯基、R8-吡啶基、R8-噻吩基或R8-萘基；
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是R9、R10、R11-苯基；R9、R10、R11-取代的6元杂芳基；R9、R10、R11-取代的6元杂芳基N-氧化物；
R12、R13-取代的5元杂芳基；萘基；芴基；二苯基甲基
R3是氢、C1-C6烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基(C1-C6)烷基、R8-苯基、R8-苯基(C1-C6)烷基、R8-萘基、R8-萘基(C1-C6)烷基、R8-杂芳基或R8-杂芳基(C1-C6)烷基；
R4、R5、R7和R13独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R6是氢、C1-C6烷基或C2-C6链烯基；
R8是1-3个取代基，所述取代基独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、CF3O-、CH3C(O)-、-CN、CH3SO2-、CF3SO2-、R14-苯基、R14-苄基、CH3C(＝NOCH3)、CH3C(＝NOCH2CH3)、-NH2、-NHCOCF3、-NHCONH(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)，5元杂芳基和，其中X是-O-、-NH-或-N(CH3)-；
R9和R10独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、-NR17R18、-OH、-CF3、-OCH3、-O-酰基、-OCF3和-Si(CH3)3；
R11是R9、氢、苯基、-NO2、-CN、-CH2F、-CHF2、-CHO、-CH＝NOR17、吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、-N(R17)CONR18R19、-NHCONH(氯-(C1-C6)烷基)、-NHCONH((C3-C10)-环烷基(C1-C6)烷基)、-NHCO(C1-C6)烷基、-NHCOCF3、-NHSO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2(C1-C6)烷基、-N(SO2CF3)2、-NHCO2(C1-C6)烷基、C3-C10环烷基、-SR20、-SOR20、-SO2R20、-SO2NH(C1-C6烷基)、-OSO2(C1-C6)烷基、-OSO2CF3、羟基(C1-C6)烷基、-CONR17R18、-CON(CH2CH2-O-CH3)2、-OCONH(C1-C6)烷基、-CO2R17、-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；
R12是(C1-C6)烷基、-NH2或R14-苯基；
R14是1-3个取代基，所述取代基独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-CF3、-CO2R17、-CN、(C1-C6)烷氧基和卤素；
R15和R16独立地选自氢和C1-C6烷基，或R15和R16同时为C2-C5亚烷基并且与其所连的碳原子构成3-6个碳原子的螺环；
R17、R18和R19独立地选自H和C1-C6烷基；
R20是C1-C6烷基或苯基；和其中在由结构式IV表示的CCR5拮抗剂化合物或其药学可接受盐中：其中(1)Ra是R8a-苯基、R8b-吡啶基、R8b-噻吩基或R8-萘基；
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是R9、R10、R11-苯基；R9、R10、R11-取代的6元杂芳基；R9、R10、R11-取代的6元杂芳基N-氧化物；R12、R13-取代的5元杂芳基；萘基；芴基；二苯基甲基R3是氢、C1-C6烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、C3-C10环烷表C3-C10环烷基(C1-C6)烷基、R8-苯基、R8-苯基(C1-C6)烷基、R8-萘基、R8-萘基C1-C6)烷基、R8-杂芳基或R8-杂芳基(C1-C6)烷基；
R4、R5、R7和R13独立地选自氢和(C1-C6)-烷基；
R6是氢、C1-C6烷基或C2-C6链烯基；
R8是1-3个取代基，所述取代基独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、CF3O-、CH3C(O)-、-CN、CH3SO2-、CF3SO2-、R14-苯基、R14-苄基、CH3C(＝NOCH3)、CH3C(＝NOCH2CH3)、、-NH2、-NHCOCF3、-NHCONH(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)，5元杂芳基和，其中X是-O-、-NH-或-N(CH3)-；
R8a是1-3个取代基，所述取代基独立地选自氢、卤素、-CF3、CF3O-、-CN、CF3SO2-、R14-苯基、-NHCOCF3、5元杂芳基和，其中X定义如上；
R8b是1-3个取代基，所述取代基独立地选自氢、卤素、-CF3、CF3O-、CH3C(O)-、-CN、CF3SO2-、R14-苄基、CH3C(＝NOCH3)、CH3C(＝NOCH2CH3)、-NHCOCF3、5元杂芳基和，其中X定义如上；
R9和R10独立地选自(C1-C6)烷基、卤素、-NR17R18、-OH、-CF3、-OCH3、-O-酰基、-OCF3和-Si(CH3)3；
R11是R9、氢、苯基、-NO2、-CN、-CH2F、-CHF2、-CHO、-CH＝NOR17、吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、-N(R17)CONR18R19、-NHCONH(氯-(C1-C6)烷基)、-NHCONH((C3-C10)-环烷基(C1-C6)烷基)、-NHCO(C1-C6)烷基、-NHCOCF3、-NHSO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2(C1-C6)烷基、-N(SO2CF3)2、-NHCO2(C1-C6)烷基、C3-C10环烷基、-SR20、-SOR20、-SO2R20、-SO2NH(C1-C6烷基)、-OSO2(C1-C6)烷基、-OSO2CF3、羟基(C1-C6)烷基、-CONR17R18、-CON(CH2CH2-O-CH3)2、-OCONH(C1-C6)烷基、-CO2R17、-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；
R12是(C1-C6)烷基、-NH2或R14-苯基；
R14是1-3个取代基，所述取代基独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-CF3、-CO2R17、-CN、(C1-C6)烷氧基和卤素；
R15和R16独立地选自氢和C1-C6烷基，或R15和R16同时为C2-C5亚烷基并且与其所连的碳原子构成3-6个碳原子的螺环；
R17、R18和R19独立地选自H和C1-C6烷基；和
R20是C1-C6烷基或苯基；或(2)Ra是R8-苯基、R8-吡啶基或R8-噻吩基；R2是芴基、二苯基甲基、
和R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20如IV(1)中定义。
该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息，商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于先灵公司，未经先灵公司许可，擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作，请联系【客服】
本文链接：http://www.vipzhuanli.com/pat/books/00807116.0/1.html，转载请声明来源钻瓜专利网。
