[发明专利]通过吸入法送递联苯胺前列腺素的方法

说明书

发明背景

已知联苯胺前列腺素可用于治疗许多疾病。美国专利No.5,153,222描述了优选的联苯胺前列腺素在治疗肺动脉高压症(包括原发性和继发性肺动脉高压症)的用途。具体说，该专利讨论了化合物9-脱氧-2′，9-α-亚甲基-3-噁-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯基)-13，14-二氢-前列腺素F1(也称为UT-15)的用途。但该专利没有特别提出通过吸入法给予这种联苯胺前列腺素或吸入法送递它们所产生的令人惊奇的好处。

美国专利No.4,306,075描述了一大类碳环(carbacyclin)模拟物，包括联苯胺(benzidene)前列腺素，其能产生各种药理反应如抑制血小板凝聚、减少胃液分泌和支气管扩张，指出该化合物可用作抗血栓形成药、抗高血压药、抗溃疡药和抗哮喘药。该专利提及吸入法给药。该专利具体在实施例33中公开了化合物UT-15。但该专利仅提供了与这些化合物使用相关的有限生物学数据。在实施例31的第59栏，该专利公开了与实施例33的化合物(UT-15)结构类似的一种化合物，但不是同一个化合物。实施例31公开了(第59栏，第41-45行)“以1mg/kg剂量口服给予大鼠化合物[sic]9-脱氧-2′，9α-亚甲基-3-噁-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯基)-PGF1甲酯，降低血压44mmHg。52分钟后，血压依旧下降14mm”。

所有血液经肺循环顺序通过肺，补充氧气，然后经体循环再将氧气分送到身体的其他部分。这两种循环的流量在正常情况下是相同的，但肺循环所产生的阻力通常比体循环产生的小得多。当肺血流阻力增加时，该循环中的压力大于任何血流。这称为肺动脉高压症。通常，肺动脉高压症是通过观察到压力超过居住在同一高度和从事类似活动的大多数人所适合的正常范围而确定的。

肺动脉高压症最常见的表现是阻力明显增加(可解释的)，如由肺栓塞导致的血流梗塞、心瓣膜或心肌处理通过肺以后血液的机能失调、对肺换气不足和低充氧的反射性反应而导致的肺血管管径变细、或血管容量和基本血流的不相配(如先天性异常或手术切除肺组织导致的血流分流)。这种肺动脉高压症称为继发性高血压症。

但还存在一些肺动脉高压症病例，其阻力增加的原因尚不能得到解释。将它们称为原发性肺动脉高压症(PPH)，系通过排除导致继发性肺动脉高压症后而作出的诊断。除了各种病因可能性外，原发性肺动脉高压症往往包括一种公认的疾病。虽然可发生在小孩和50岁以上的患者，但约65％是女性而年轻人最常患该病。从诊断之日计算的预期寿命短暂，约为3-5年，虽然偶尔有自发性缓解和较长存活的报道，这应根据诊断方法来预测。然而通常由于昏厥和右心衰竭的进程不可改变，死亡常常相当突然。

肺动脉高压症指肺动脉压(PAP)升高超过正常水平的相关疾病。对人而言，一般平均PAP约为12-15mm Hg。另一方面肺动脉高压症的标志是有时PAP比正常水平高至少5-10mm Hg。已报道过高于正常水平50-100mm Hg的PAP读数。当PAP明显增加时，血浆将从毛细管溢出进入肺间质和肺泡。肺中液体堆积(肺水肿)，可造成肺功能的相关降低，有时是致死性的。

肺动脉高压症可以是急性的或慢性的。急性肺动脉高压症是一种可逆的现象通常归因于肺血管平滑肌的收缩，这可能由疾病如缺氧(如高原病)、酸中毒、炎症或肺栓塞引发。慢性肺动脉高压症的特征是肺脉管系统的主要结构变化，导致肺血管横截面面积减少。这可能是由例如慢性缺氧、血栓栓塞、或未知的原因(自发性或原发性肺动脉高压)所致。

肺动脉高压症影响到几种威胁生命的临床疾病，如成人呼吸窘迫综合症(“ARDS)和新生儿持久性肺动脉高压症(“PPHN”)。Zapol等人，“急性呼吸衰竭”，第241-273页，Marcel Dekker，New York(1985)；Peckham，J.Ped.93：1005(1978)。PPHN(一种主要影响足月婴儿的疾病)的特征是肺血管阻力增加、肺动脉高压、以及通过未闭合的动脉导管和新生儿心脏卵圆孔血流从右到左的分流。死亡率范围为12-50％。Fox，Pediatrics 59：205(1977)；Dworetz，Pediatrics 84：1(1989)。肺动脉高压症也可能导致潜在的致死性心脏病，称为“肺心病”或肺原性心脏病。Fishman，“肺病和紊乱”，第二版，McGraw-Hill，New York(1998)。