[发明专利]治疗精神性和神经性疾病的高纯乙基EPA及其他EPA衍生物

说明书

虽然在过去的20年中许多种新药被开发出来，但相对来说对精神性疾患的治疗仍然较差。对于大多数精神性疾病，药物治疗不能成功地治愈所有患者。对于精神分裂症、分裂情感性和精神分裂症型疾患、双极情感障碍(狂躁-抑郁)、单极抑郁症、痴呆症、惊恐症、焦虑症、睡眠障碍、注意力障碍、功能亢进和行为障碍、孤独症、人格障碍以及所有其他精神病状态来说均是如此。例如对于抑郁症，常规药物可以达到约三分之二的患者的标准抑郁评分降低50％的疗效；而对其他患者(另三分之一)则无效。对于精神分裂症，平均改进情况总体来说只有20-30％(S Leucht et al，Schizophrenia Research1999；35：51-68)，虽然个别患者的情况可能远好于这一水平。

对于神经性疾患，像阿尔茨海默氏病及其他痴呆症、帕金森氏症、多发性硬化、中风、癫痫和亨廷顿氏舞蹈病来说情况也是如此。同样，现有的治疗对于许多患者没有效果，或只有有限的效果。对于以上这些疾患，现有的药物均不能可靠的实现症状的完全缓解。因此非常需要一些新的治疗手段，特别是那些有新型作用机理的治疗手段。

在PCT申请WO98/16216中，人们注意到一种特殊的脂肪酸-二十碳五烯酸(EPA)及其衍生物对精神分裂症、抑郁症和痴呆症的治疗价值上来。EPA是一种高度不饱和脂肪酸，可以由饮食中的基本脂肪酸-α-亚麻酸经三次反应得到(图1)。EPA是一种含有20个碳原子和5个双键的脂肪酸，所有双键均为顺式构象。双键位于5、8、11、14、17位，因此其化学名全应为顺式(或全部z)5、8、11、14、17-二十碳五烯酸。其缩写始终为EPA。EPA是一种高度不饱和脂肪酸，图2显示了它的一些主要形式。在人体中α-亚麻酸转化为EPA的反应较为缓慢，从而饮食中摄入的α-亚麻酸只有极少部分被转化成EPA。在海洋微生物中也发现有EPA，并且通过食物链的传递，EPA在产油性鱼类和海洋哺乳动物中得到的天然海洋油类中占3％到30％。现已发现EPA可以连接到多种不同的化学结构上。其已知的形式包括：磷酯、甘油三、二和单酯、酰胺、多种不同类型的酯类、盐和其他化合物。在以上任意一种连接情况下，EPA部分一般可以从复杂分子中断裂出来并以其自由酸形式存在，然后可以再次连接到其他复杂分子上。

如PCT申请WO98/16216中所述，人们意外地发现富含EPA的油类对治疗精神分裂症有效而富含很相关的脂肪酸-二十二碳六烯酸(DHA)的油类却没有类似疗效。这是令人惊奇的，因为已发现人脑中存在大量的DHA，然而却只发现痕量的EPA存在。因此曾推测DHA有治疗效果而EPA没有。事实上，情况正与此相反。WO98/16216公开了EPA及其衍生物在精神性疾病的治疗中的用途。

本发明提供了一种含有EPA的易吸收形式的药物制剂，在此药物制剂所含的所有脂肪酸中，EPA的含量至少为90％，优选至少为95％，而其中的二十二碳六烯酸含量低于5％，优选低于3％。除外周血管疾病和高甘油三脂血症外，此药物制剂可用于任何疾病的治疗。

优选的是，在本药物制剂中含有的其他脂肪酸中AA或DPA-n-3的含量各自低于5％，优选低于3％。此优选指标同样适用于任何可与EPA竞争的其他脂肪酸。

优选的是，在本药物制剂中含有的总脂肪酸中，DHA、AA和/或DPA-n-3的总量应低于10％，优选低于5％。

EPA可能的形式是乙基EPA、锂EPA、甘油三、二和单酯EPA或EPA的任何酯或盐类(衍生物)或游离酸形式的EPA。EPA也可以2-取代衍生物形式或其他可降低其氧化速率但并不显著改变其对精神性或脑疾患的生物学作用的衍生物形式存在(N.Willumsen等，Biochemica Biopgysica Acta，1998，1369：193-203)。

本药物制剂可用于治疗精神性或中枢神经系统疾患，包括：精神分裂症、情感分裂症、精神分裂型疾病；抑郁-狂躁症(双极情感障碍)；焦虑症或惊恐症、社交恐惧症、睡眠障碍、注意力缺乏、行为障碍、功能亢进或个性障碍；孤独症；阿尔茨海默氏病、血管性痴呆或其他痴呆，又包括多发梗塞性痴呆、雷维小体病和由于朊蛋白障碍引起的疾病；帕金森氏病、或其他运动系统疾患；多发性硬化；中风；癫痫；和亨廷顿氏舞蹈病或其他神经元退行性疾患。