[发明专利]美拉加林的新用途

说明书

发明领域

本发明涉及小分子量凝血酶抑制剂美拉加林(melagatran)的新用途。

介绍

炎症是由组织损伤或破坏引起的局限性保护反应，它对引起损伤的物质和损伤组织都具有破坏、稀释或隔离作用。

炎症可能是由身体创伤、感染、某些慢性疾病(例如牛皮癣和自体免疫疾病，如类风湿性关节炎)和/或对外部刺激的化学和/或生理学反应(例如变态反应的一部分)所导致的。可能涉及一系列复杂的事件，其中炎性介质增加血流，扩张局部血管，导致发红和发热、分泌液渗出，经常导致局限性肿胀、白细胞移行到炎症部位、和疼痛。

目前对炎症的局部和全身治疗通常是在炎症是不适当的反应(例如在自体免疫疾病的治疗中)或者是不适的和/或不便的情况下采用的，尤其包括非甾体抗炎剂(NSAID)、鸦片止痛剂和皮质甾类的给药。

现有技术

国际专利申请WO 94/29336公开了一组可用作诸如凝血酶等丝氨酸蛋白酶和/或诸如血管舒缓素等激肽原酶抑制剂的化合物。因此凝血酶抑制性化合物被称为抗凝剂，激肽原酶抑制性化合物称为抗炎剂。

具体公开在WO 94/29336中的一种凝血酶抑制性化合物是HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H，已知也称为美拉加林(melagatran，参见WO94/29336的实施例1和该篇文献中的缩写列表)。既没有提到也没有提示美拉加林在激肽原酶的抑制、因此在炎症的治疗中的用途。

发明公开

我们现已惊人地发现，美拉加林引起显著的抗炎作用，例如下述，因此可用于治疗优选为哺乳动物、尤其是人类患者的炎症。

按照发明的第一方面，提供了美拉加林或其药学上可接受的衍生物或药物前体在用于治疗炎症的药物制备中的用途。

术语“炎症”将被本领域技术人员理解为包括任何以由任何上述原因的组织损伤或破坏所引起的局限性保护反应为特征的状态，其表现为发热、肿胀、疼痛、发红、血管扩张和/或血流增加、感染部位被白细胞侵袭、功能丧失和/或任何其它已知与炎性状态有关的症状。该术语因此将被理解为尤其包括急性、慢性、溃疡性、特异性、变应性和坏死性炎症，以及本领域技术人员已知的所有其它炎症形式。

美拉加林及其衍生物和药物前体因此可用于由损伤、病毒或细菌感染、或以炎症作为其症状之一的疾病所导致的炎症的直接治疗。这样的疾病包括自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣、变态反应、哮喘、鼻炎、胰腺炎、uticaria和炎性肠综合征。

不过，美拉加林及其衍生物和药物前体优选用于患有疾病或者面临疾病危险的患者炎症的治疗，其中凝血酶的抑制是所要求或需要的(例如参见国际专利申请WO 97/23499所列举的那些)，例如血栓形成性疾病。尽管治疗可以针对炎性与血栓形成性疾病无关的患者，我们优选的是治疗针对其中炎症参与引发血液凝固的血栓形成性疾病患者。例如，由于微生物和/或所释放的物质的存在和/或作用，炎症可以在血管壁引起物理性伤害、动脉粥样硬化性损害和其它炎症诱导性物质的产生。优选的是，美拉加林及其衍生物和药物前体用于患有血栓或者面临患有血栓危险的患者炎症的治疗。

为了避免产生疑问，本文所用的术语“治疗”包括炎症的治疗和/或预防性处理。

“药学上可接受的衍生物”包括盐(例如药学上可接受的无毒性有机或无机酸加成盐)和溶剂化物。美拉加林的“药物前体”包括任何在口服或肠胃外给药之后经过体内代谢生成美拉加林的化合物(例如参见国际专利申请WO 97/23499)。优选的药物前体是式R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的那些(参见WO 97/23499中的缩写列表)，其中R¹代表直链或支链C_1-6烷基(例如C_1-4烷基，尤其是甲基、丙基，特别是乙基)，OH基团取代Pab中的一个脒基氢。

利用技术人员已知的适当给药方法，美拉加林及其衍生物和药物前体经过给药可以全身释放至炎症部位，或者经过给药可以直接(局部)释放至该部位。

因此，按照本发明，美拉加林及其衍生物和药物前体可以以在药学上可接受的剂型中包含活性成分的药物制剂形式，口服、静脉内、皮下、向颊、直肠、皮肤、经鼻、气管、支气管、局部、通过任何其它肠胃外途径或者通过吸入给药。根据所治疗的病症和患者以及给药途径，组合物可以按不同剂量给药。