[发明专利]西地那非的制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种治疗性功能障碍的原料药--西地那非的制备方法，更具体地说，本发明涉及带有磺酰氯的化合物与哌嗪的铵盐反应制备西地那非的方法，属于药物领域。

二、背景技术

西地那非(Sildenafil)的化学名为：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，化学结构见结构式(I)。该化合物能选择性抑制cGMP PDE，而不抑制cAMP PDE，早期是一种治疗心血管疾病的原料药物，曾在EP-A-0463756中公开。近年来研究发现，西地那非临床上有治疗男性勃起功能障碍的作用，见WO-A-94/28902和CN1124926A；其作用机理是通过对5型磷酸二酯酶(PDE5)的高度选择性抑制，提高环鸟苷酸(cGMP)水平，增强阴茎释放NO的作用，使海绵体平滑肌松弛，增加阴茎血流量而勃起，其药物制剂被称为喜勃酮或Viagra。

CN1057464A和CN1168376A中公开了西地那非及其衍生物的制备方法。其中，CN1057464A中公开了由具有通式(II)的化合物同过量的(III)反应制备西地那非衍生物(IV)的方法；制备化合物(IV)的具体工艺为：室温下向吡唑并嘧啶酮化合物(II)在乙醇中的搅拌悬浮液中，加入过量的结构为(III)的哌啶化合物，搅拌反应四天，然后减压蒸除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物中，用饱和碳酸钠水溶液洗涤该溶液；水相进一步用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取，合并所有有机溶剂，干燥、减压蒸发得到固体物，用甲醇-二甲基甲酰胺的混合物结晶，得到灰白色的化合物(IV)，采用该方法，可以得到一系列的化合物(IV)的衍生物，产率为21-88％，见反应式1。当化合物(IV)具体为化合物(I)时，产率为88％。CN1168376A中采用下述反应式2制备化合物(I)。

反应2

上述反应的关键步骤是化合物(V)的关环反应。环化反应的收率可以达到95％，总收率可以达到51.7％或47.8％，在适当的条件下，关环反应所得到的产物不需要进一步的纯化处理。

三、发明内容

本发明的目的在于公开一种新的合成西地那非的方法，该方法较现有的方法更为简单，且反应后无需后处理，直接得到符合药用的产品。

现有技术中含有酰氯的化合物可以与胺反应，生成含有磺酰胺的化合物。但通常认为铵盐与含有酰氯的化合物反应生成磺酰胺化合物非常困难，因此铵盐与酰氯反应生成磺酰胺的反应至今尚未见报道。

本专利的发明人则意外地发现，酰氯可以与铵盐反应，得到磺酰胺化合物，在适当的条件下，该反应更容易进行；所得产物经过中和、水洗等处理，可以得到纯净的磺酰胺，在某些情况下，需要重结晶而不需要其它的后处理，反应的产率高。反应3下面是西地那非制备工艺的详细说明，具体地说，在本发明的一个技术方案中，结构式(VI)的5-(5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并{4.3-d}嘧啶-7-酮化合物可以与结构式(VII)的1-甲基哌嗪铵盐化合物在溶剂中室温下反应，生成西地那非盐化合物(VIII)；且该反应在室温下容易进行，反应产物只需要经过中和和水洗，即可生成5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并{4.3-d}嘧啶-7-酮，即西地那非，纯度可以达到甚至超过98％，不再需要色谱分离等其它后处理，即可以得到符合临床质量标准的纯净产物。反应如反应3所示。

其中反应3中的Y和φ为反离子，反应3中5-(5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4.3-d]嘧啶-7-酮中的卤磺酰基的卤素Y为F、Cl、Br、I其中的一种，优选为Cl。

反离子φ可以为M^2-或M^-、Y^-，即单盐或复盐。

本发明所述的制备西地那非的方法可以这样实现：即，使结构式(VI)的化合物与具有结构式(VII)1-甲基哌嗪铵盐化合物反应，反应后用碱溶液中和预稀释反应混合物，再水洗至中性，得到化合物(I)的西地那非。